Астма и аллергическая теория. Доклад д-ра В.Н. Солопова

Реквием по аллергической теории астмы

Уже более 100 лет два понятия – астма и аллергия – необоснованно связаны. Говоря об астме, всегда вспоминают об аллергии и наоборот. Но до настоящего времени так и оставался нерешенным вопрос: вызывает ли аллергия астму или они сосуществуют и развиваются независимо друг от друга? Стоит вспомнить, что еще в XIX веке, не зная природы аллергии и теории иммунитета, Куршман и Лейден сформулировали положение о том, что астма заболевание особой воспалительной природы. Как знать, что произошло бы в науке, если бы медицинское сообщество с этим согласилось. Но аллергическая теория астмы, появившаяся в начале XX века, помешала понять истинную суть болезни. И только в начале 1990-х гг. был принят так называемый международный доклад о консенсусе, подтвердивший тезис Куршмана и Лейдена по вопросу воспалительной природы бронхиальной астмы.
С этого момента по настоящее время международный комитет экспертов GINA, с одной стороны, пытается установить наличие причинно-следственной связи между астмой и аллергией, а с другой – вынужден признать тот факт, что астма и аллергия часто сочетаются, хотя не объединены причинно-следственной связью. Процитируем некоторые положения доклада GINA 2002:
1. “…Атопия, проявляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, является одним из серьезных факторов риска возникновения БА” (с. 17). А далее говорится следующее: “Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах и часто не вызывает заболевания” (с. 17).
2. “БА …зачастую обнаруживают в связи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружающей среды…” (с. 17). И в то же время “большинство исследований не выявляют полного соответствия между увеличением атопии и увеличением числа больных БА…” (с. 37).
3. “В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с lgE-опосредованными (атопическими) механизмами. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА – как детей, так и взрослых” (c. 55). Но “… до трети всех случаев заболевания могут быть расценены как БА неаллергического характера” (с. 56).
В итоге эксперты приходят к следующему заключению: “…основным нерешенным вопросом является установление того, является ли воздействие аллергенов… действительным первопричинным фактором возникновения БА, или экспозиция аллергенов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим течение БА…” (с. 39). Поэтому из приведенных в докладе фактов, можно сделать два вывода:
1. Аллегия нередко сочетается с бронхиальной астмой, а в 30-50% астмы не вызывает.
2. Аллергию нельзя отнести к истинной причине бронхиальной астмы, хотя она и имеет с ней общие иммунологические механизмами.
Каковы же эти механизмы? Как известно, они связаны с двумя различными субпопуляциями лимфоцитов-хелперов: Th1 и Th2- типа. Клетки первого типа реализуют нормальный ответ, защищающий организм от всего чужого, в первую очередь от инфекции. При преобладании активности второй субпопуляции – Th2-хелперов – в иммунной системе начинается синтез антител-реагинов на различные вещества. И иммунитет начинает воспринимать как чужое, не только микроорганизмы, но и многое из того, что его окружает: шерсть собак и кошек, пыльцу деревьев и цветов, пищевые продукты, лекарства и прочее. Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тh2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа (или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности)”. А вырабатываемый под действием Th2-хелперов IL-5 обусловливает эозинофильный характер воспаления, независимо от характера астмы – связанной с аллергией или нет.
Значит фактор, приводящий к развитию воспалительного процесса и переключению с Th1- на Th2-хелперный ответ, будет истинной и уникальной причиной бронхиальной астмы. И если такой фактор существует, то воспаление, вызываемое им в бронхиальном дереве, с одной стороны, приводит к астме, а с другой, – к атопии, усугубляющей ее течение, или существующей и без клинических симптомов, как маркер изменений в системе иммунитета.
Что же это за фактор? Совершенно ясно, что он должен быть тесно связана каким-то определенным образом с иммунной системой. Но, как уже говорилось, эволюционно иммунная система человека возникла и развивалась, в первую очередь, как система защиты организма от инфекции. Поэтому совершенно логично предположить следующее:
Фактором, приводящим к активации воспаления в бронхиальном дереве и переключению иммунитета с Th1- на Th2-хелперный ответ и развитию астмы, является инфекция.
К тому же можно вспомнить о не так давно существовавшей в классификации и до сих пор оставшейся в памяти врачей инфекционно-аллергической бронхиальной астме. А также данные о том, что самые тяжелые случаи астмы протекают с нейтрофильным – инфекционным воспалением. Естественно, возникает вопрос: какая это инфекция, каким образом она связана с атопией и астмой и какими свойствами должен обладать “виновный” в развитии бронхиальной астмы микроорганизм?
1. “Виновный” микроорганизм должен быть чрезвычайно распространен в природе и человеческом обществе, обладать способностью к быстрой колонизации и высокой стойкостью к внешним воздействиям.
2. Этот микроорганизм не исключает обычного носительства у клинически здоровых людей. Следовательно, он должен быть сапрофитом, обитающим на коже и слизистых оболочках организма, обладая при этом возможной условной патогенностью.
3. Он должен высеваться в наибольшем проценте случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника, поскольку, в конечном итоге, с помощью мукоцилиарного механизма слизь из дыхательных путей заглатывается.
4. Этот микроорганизм должен быть способным вызывать инициальное воспаление и, воздействуя на иммунитет, переключать Th1-хелперный на Th2-хелперный ответ, характерный и для астмы, и для атопии, которая в таком случае являлась бы просто фактором, усугубляющим болезнь.
5. Должна существовать прямая зависимость между увеличением распространенности этого микроба в организме человека, в бытовых условиях и обществе с ростом заболеваемости бронхиальной астмой.
Какой же это микроорганизм, выявили бактериологические исследования. Анализ бактериологического содержимого дыхательных путей и кишечника больных выявил следующие результаты. Грибковые микроорганизмы выявлены в 69,8% всех анализов. Причем дрожжеподобные грибы рода Candida выявлены в мокроте 63,3% случаев, грибы рода Aspergillus и Penicillium 2,3% и 4,1% случаев соответственно. Частота выявления бактерий в анализах мокроты была следующей: кокковая флора – стрептококки или стафилококки 55,9% и 52,4% соответственно; другие бактерии – клебсиеллы и кишечная палочка 12,8% и 2,4% соответственно. Очень редкими находками были псевдомонады, в частности, синегнойная палочка выявлена 0,087% человек. Таким образом, наиболее часто встречающейся в мокроте больных бронхиальной астмой была грибковая микрофлора. Практически у всех больных эти микроорганизмы обнаруживались в ассоциациях с бактериями. И только в одном случае была выявлена исключительно Candida albicans. Полученные данные совпали с исследованиями последних лет, в которых говорится о все большей встречаемости (свыше 80% случаев) грибковой флоры в посевах мокроты у больных бронхиальной астмой. А исследование на дисбактериоз выявило наличие дрожжеподобных грибов рода Candida в 99,6% больных из всех обследованных. Естественно, возникает вопрос: соответствует ли данный микроорганизм критериям, определенным выше? На него можно дать положительный ответ.
1. Кандида может вызывать обычное носительство у клинически здоровых людей. Она является сапрофитом, обитающим на коже, в полости рта и слизистой кишечника здоровых людей, обладая при этом патогенными свойствами. На коже здорового человека она выявляются в 19-70%, полости рта взрослых у 20-30% и новорожденных – в 90% (!) случаев, а в кишечнике взрослых и детей в 36% и 50% соответственно.
2. По приведенным выше данным, Candida spp. высевается в большинстве случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника.
3. Существует прямая зависимость между увеличением распространенности грибов рода Candida в организме человека, в быту и обществе и ростом заболеваемости бронхиальной астмой.
– В 50-х гг. заболеваемость астмой составляла 0,1-0,5%, а частота кандидоносительства от 5 до15%
– В 60-80-х гг. астма выявлялась у 1-3% популяции, а частота кадидоносительства достигла 20-53%.
– В 1990-2001 гг. средний показатель заболеваемости составлял 4-15%, а кадидоносительства – 60-70%. Таким образом, оба показателя за эти годы одновременно выросли не менее, чем в 5-10 раз.
4. Грибы рода Candida широко распространены в природе и человеческом обществе, обладают способностью к быстрой колонизации и высокой стойкостью к внешним воздействиям. Этим микроорганизмам присущи все пути передачи: бытовой, контактный, пищевой, производственный и даже воздушно-капельный. Заражение человека происходит при непосредственном контакте: поцелуй, половой контакт и через инфицированные предметы. Сточные воды бань, купальных бассейнов и душевых могут при неблагоприятных условиях способствовать заражению этими грибками. Известны случаи заражения грибками новорожденных при прохождении родовых путей.
Проведенные многими исследователями санитарно-эпидемиологические обследования производств пищевой промышленности продемонстрировали обсемененность грибами рода Candida практически всех молочных продуктов, даже кефира детских молочных кухонь. При этом наибольшая обсемененность грибами выявлена у творожных сырков и мороженого. Высокая обсемененность кандидной грибковой флорой присуща фруктам, особенно с высоким содержанием сахара, и консервам, приготовленным из них. Кандиды обладают высокой стойкостью: сохраняют свою жизнеспособность в культурах даже в высушенном состоянии в течение нескольких лет, переносят многократное замораживание и оттаивание в воде и почве. Они выдерживают конкуренцию со многими микроорганизмами по длительности существования на различных продуктах, например, в кислом молоке, квашеной капусте, фруктовых соках и др. В культурах и патологическом материале грибки погибают только при кипячении в течение нескольких минут. Губительное действие на них оказывают растворы фенола и формалина, хлорамина, и др.
5. При попадании на слизистые оболочки грибы рода Candida в благоприятных для них ситуациях (массивная антибиотикотерапия вследствие частых рецидивов респираторных инфекций, слабость местной иммунной защиты и пр.) начинают активно размножаться и, выделяя токсины, действующие местно, вызывают повреждение эпителия. А выделяемый кандидами кандидотоксины, способны высвобождать гистамин из тучных клеток, приводя к воспалению. Именно таким путем при попадании в бронхиальное дерево вполне способен активироваться изначально воспалительный процесс. А далее запускаются реакции иммунной системы со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Таким образом, начало размножение кандиды и выделение ею токсинов вызывает первоначальный воспалительный процесс, который может протекать как нейтрофильный. Это происходит еще и потому, что в присутствии грибковой флоры патогенность других микробов резко возрастает, и они тоже принимают активное участие в развитии и прогрессировании воспалительного процесса на слизистых дыхательных путей. В дальнейшем – после переключения с Th1- на Th2- хелперный ответ, характер воспаления меняется на эозинофильный, и формируется собственно астма. Данные научной литературы подтверждают, что грибы рода Candida способны переключать нормальный Th1-хелперный иммунный ответ на Th2 – патологический. При попадании на слизистые оболочки грибы Candida в благоприятных для них ситуациях (массивное лечение антибиотиками, частые рецидивы респираторных инфекций, слабость иммунной защиты и пр.) начинают активно размножаться, выделяя токсины и вызывая инициальное воспаление. Обладая высокой способностью к адгезии, кандиды прилипают к эпителию слизистых оболочек, а затем врастают в их стенку, образуя пленку, распространяющуюся по их поверхности, что приводит к переводу иммунного ответа с Th1 на Th2-хелперный путь. Это происходит потому, что в случае массивной колонизации организм не может отреагировать на агрессию обычным нейтрофильным путем с фагоцитозом, так как в подобной ситуации разовьется тяжелое повреждение тканей. Это связано с тем, что одним из мощных факторов уничтожения фагоцитированных грибов является оксид азота. Макрофаги располагают высокоактивной синтетазой оксида азота, который взаимодействуя с кислородными радикалами, образует высокотоксичные соединения, убивающие фагоцитированных кандид. По-видимому, это и является одной из причин повышения концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных астмой. Но оксид азота действует губительно и на ткани организма, нарушая в них, метаболизм, тканевое дыхание и транспортные системы. В итоге, в случае массивной колонизации кандид, мощная фагоцитарная атака может привести к гибели клеток бронхиального эпителия. Поэтому иммунитет и переходит на менее повреждающий – антителообразующий Th2-хелперный ответ, чтобы связывать вновь попадающие в организм грибки. Подобное – щадящее – реагирование необходимо, чтобы избежать массивного повреждения тканей. Это установлено экспериментальными данными ряда исследователей–микробиологов, которые изучали кандидоз и его механизмы. Они выявили, что преобладание Th1- или Th2-хелперного ответа зависит от массы инфицирующих клеток, длительности течения инфекции и ее тяжести.
Таким образом, воспаление при астме можно рассматриваться как крах попытки врожденных иммунных клеточных механизмов (вызывающих массивное повреждение тканей за счет фагоцитоза) освободиться от массивной инвазии и колонизации грибов рода Candida. И в результате этого иммунитет вынужден перейти на менее повреждающий – антителообразующий путь – с участием Th2-хелперов, что приводит к атопии.
Сформировавшаяся атопия вызывает аллергические (антитело-опосредованные) реакции немедленного типа, на “виновные” для организма аллергены, проявляясь внезапными пароксизмами спазма на фоне персистирующего в бронхиальном дереве воспалительного процесса. Одновременно в бронхах протекают воспалительные реакции клеточно-опосредованного (замедленного) типа с участием Т-лимфоцитов киллеров. Как уже говорилось, они развиваются в случае, когда иммунная система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток.
Это связано с тем, что дрожжеподобные грибы рода Candida обладают уникальным свойством – высокой адгезией – “прилипаемостью” к поверхности эпителия и других тканей. Адгезия кандид к тканям организма человека является начальным звеном колонизации грибов. Научными исследованиями установлена четкая связь между способностью кандид к адгезии и их вирулентностью. И наибольшей способностью к адгезии обладает Candida albicans. Закрепившись на поверхности эпителия, грибы начинают активно размножаться, образуя пленки, сросшиеся с поверхностью, подобно чужеродному трансплантанту, на который и развиваются цитотоксические реакции. Эти процессы, по-видимому, и лежат в основе формирования неатопической астмы, протекающей не только с эозинофильным, но и нейтрофильным воспалением, поскольку на поверхности эпителия размножается не кандида в чистом виде, а ее ассоциации с различными бактериями. И когда организм предпринимает попытку клеточного фагоцитарного ответа на размножающиеся бактерии, болезнь трансформируется в тяжелую форму. Процитируем доклад экспертов GINA 2002: “Исследования у пациентов с более тяжелыми формами БА, как в острой, так и в хронической форме, выявляют, что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы, которые могут играть дополнительную роль при более тяжелых формах болезни”.
Таким образом, основной причиной развития бронхиальной астмы являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Эти грибы считаются сапрофитами, обитающими в ротовой полости и кишечнике человека. При неконтролируемом размножении и колонизации на слизистой оболочке кишечника они индуцируют перестройку иммунного ответа с Th1- на Th2-хелперный путь, что приводит к атопии. При попадании в дыхательные пути в ассоциациях с бактериями они индуцируют первоначальное нейтрофильное воспаление. А переход с Th1- на Th2-хелперный путь переводит воспалительный процесс в эозинофильный, что заканчивается формированием собственно бронхиальной астмы.
И поэтому может существовать как атопия без астмы, так и астма без атопии. В случае же их сочетания, атопия является одним из факторов, дополнительно усугубляющим воспалительный процесс в бронхиальном дереве и способствующим его хронизации.
Усугубляющим распространение астмы и аллергии в обществе фактором является чрезмерно частое назначение антибиотиков, что приводит к массивной колонизации кандиды в организме человека. И если еще раз вспомнить данные о частоте кандидоносительства и астмы в разные годы, то можно заметить, что их рост наблюдается именно с началом “эры” активного применения антибиотиков широкого спектра действия – в конце 50-хх – начале 60-хх годов. Этот вопрос подробно разбирается в известной монографии А.М Ариевича и З.Г. Степанищевой “Кандидомикозы как осложнение антибиотикотерапии”, вышедшей именно в эти годы. Сегодняшний уровень кандидоносительства от 20 до 70% нельзя считать нормальным. Не случайно в последнее десятилетие частота случаев местного и системного кандидоза выросла до такой степени, что в средствах массовой информации рекламируются противогрибковые препараты широкого спектра действия, в частности флуконазол. И если принять во внимание, все приведенные выше соображения, то становится понятным, почему международный комитет экспертов GINA пришел к следующему выводу: “Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего десятилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области”. Таким образом, все три фактора: широкое начало антибиотикотерапии, рост кандидоносительства и заболеваемости бронхиальной астмой попадают на один и тот же период в истории медицины и человеческого общества.
Инфекционное начало астмы объясняет и другой факт: более частую заболеваемость среди родственников, поскольку бытовой путь передачи грибковой инфекции общеизвестен. Встречаются случаи последовательно развивающейся астмы у тесно контактирующих между собой не кровных родственников, например, у мужа и жены. Это необъяснимо с позиций наследственности, а вот с позиции передачи контагиозного грибкового начала имеет определенную логику. И последнее: одновременная заболеваемость среди братьев и сестер выше у близнецов. Это объясняется тем, что вероятность одновременного заражения грибковой инфекцией от матери у близнецов гораздо выше. Вот почему были по существу безуспешными попытки привязать астму к наследственному началу. Противоречивость данных по этому вопросу и объясняется ИНФЕКЦИОННОЙ, а не наследственной причинностью бронхиальной астмы! Поэтому даже среди однояйцевых близнецов встречаются как конкордатные случаи заболеваемости, когда больны оба, так и дискордантные, когда один из близнецов болен, а другой абсолютно здоров.
Возникает вопрос: а должна ли находиться кандида вообще в организме человека? Ранее, тщательно проведенными клинико-эпидемиологическими исследованиями было показано, ЧТО У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ ГРИБЫ РОДА CANDIDA ДОЛЖНЫ ОБНАРУЖИВАТЬСЯ НА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И ЗЕВА НЕ БОЛЕЕ ЧЕМ В 5%. И поэтому бесконтрольный рост этих условно-патогенных микроорганизмов привел к неблагоприятным последствиям в общественном здоровье. В заключение можно добавить, что, по-видимому, микроорганизмы вообще, как причина многих неспецифических воспалительных заболеваний, а не только астмы, имеют большее значение, чем им сейчас придается. И это, в первую очередь, касается случаев, когда бактерии и грибы воздействуют на органы и системы макроорганизма не “лобовой” атакой, как, например, при нагноительных заболеваниях, а более изощренно – путем переключения работы иммунной системы на несвойственный ей путь. По-видимому, настала пора пересмотра взаимоотношений человека и микроба, как единой системы, в которой оба “партнера” должны поддерживать корректные правила игры. И такой пересмотр, в конечном итоге, может привести к существенному изменению наших представлений о причинности в медицине вообще. Ну а представленная книга – всего лишь попытка поставить все на свои места в одной частной проблеме, имя которой – бронхиальная астма. И насколько эта попытка удалась, покажет время и общественная практика, ибо они и есть единственные арбитры в признании любой истины.